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폐암 조기 진단 가능한 생화학 마커 최초 발견
폐암 조기 진단 키트 및 신약 개발 기대
[0호] 2016년 10월 28일 (금) 이정희 기자 newswj@naver.com

미래창조과학부는 폐암을 유발하는 새로운 단백질(USE1)을 찾아내어, 폐암을 조절할 수 있는 새로운 작용 메커니즘을 국내 연구진이 최초로 발견하였다고 밝혔다.

연구결과, 폐암환자의 92.5%에서 USE1 단백질이 증가되어 있으며, 이중 13%에서는 USE1 유전자에 돌연변이가 발생하여 폐암이 발생한다는 사실을 발견하였다.

이에 따라 폐암을 조기에 진단할 수 있는 새로운 생화학적 지표를 확보하였다. USE1은 생체 내 단백질의 항상성을 조절하는 유비퀴틴 프로테아좀 시스템을 구성하는 효소 중 하나이다.

이창환 교수 연구팀(울산의대 서울아산병원)은 미래창조과학부 기초연구지원사업(개인연구)의 지원으로 연구를 수행했으며, 이 연구결과는 세계적인 학술지 국립암학회지(JNCI) 10월 18일자에 게재되었다.

   
            이창환 교수                                 김성진 학생                                 이태형 박사과정

논문명은 Association of Uba6-specific-E2(USE1) with lung tumorigenesis이며 저자는 이창환 교수(교신저자, 울산대), 김성진 (공동 제1저자, 울산대), 이태형 (공동 제1저자, 울산대) 등이다.

논문의 주요 내용은 다음과 같다.

1. 연구의 필요성

○ 폐암은 국제적으로 연간 100만명이 사망하는 것으로 알려져 있다. 지난 수십년 간 진단 및 치료 기술이 개발됐지만 특별한 자각증상이 없고 대부분 진행 암 또는 다른 부위에까지도 전이된 상태에서 발견돼 폐암 환자의 완치율은 30% 이하로 예후가 매우 좋지 않다.

○ 이러한 폐암이지만 조기 진단이 되면 생존률을 80% 이상 획기적으로 증대시킬 수 있으나, 현재 폐암 진단을 위해서는 이미징 방법(X-ray, CT, MRI 등)에 의존도가 높은 편으로 생화학적 지표로 사용될 수 있는 물질은 발견된 예가 적다.

○ 현재 폐암 진단을 위해 바이오 마커라는 이름으로 제시된 물질들이 존재하지만, 여전히 충분한 특이성(specificity)과 민감성(sensitivity)을 나타내지 못하고 있다. 따라서 폐암 특이적 마커를 찾아내어 효과적인 조기 검진 방법을 확립하는 개발이 시급한 실정이다.

2. 연구 내용

○ 106명의 폐암환자의 폐암 조직과 정상조직의 단백질의 발현양을 비교 분석한 결과, 폐암조직의 92.5%에서 USE1의 발현양이 증가되어 있음을 확인하였다.

○ 세포와 동물을 사용하여 USE1의 발현양이 증가 시 폐암을 증식시킴을 확인하였으며, 반대로 USE1의 단백질의 발현양이 감소 시 폐암을 감소시킴을 확인하였다.

○ 106명의 폐암 환자의 DNA를 분석한 결과, 13명의 폐암환자로부터 5종의 USE1 돌연변이를 발견하였으며, 이들 돌연변이들에 의해 실제로 USE1의 단백질의 발현양이 증가되어 폐암을 유발함을 확인하였다.

○ 초고속 질량 분석기를 이용하여 USE1의 결합 단백질을 확인한 결과, 세포주기 조절에 중요한 역할을 하는 APC/C*에 의해 USE1의 발현양이 조절됨을 밝혔다. *APC/C : 유비퀴틴 시스템에 관여하는 효소 중 유비퀴틴 결합효소 중 하나이며, 세포주기에 관련된 단백질 분해에 관여한다.

3. 연구 성과

○ 폐암 환자의 조직 분석을 통하여 폐암 형성에 중요한 역할을 하는 새로운 단백질인 USE1을 발굴함으로써 폐암 특이적 바이오마커를 확보하였다.

○ USE1 단백질의 조절을 통하여 폐암을 실제적으로 감소시킬 수 있음을 세포와 동물에서 보임으로써 폐암의 신약개발의 새로운 타깃을 제시 이창환 교수는 “이 연구성과는 폐암의 발병과 관련된 중요한 핵심 단백질을 발견한 것이다. 이것은 폐암을 진단할 수 있는 특이적 바이오 마커로서 사용할 수 있어 폐암에 관한 이해를 높이고, 나아가 폐암의 조기 진단 키트 및 신약개발에 큰 파급 효과를 줄 것으로 기대된다.”라고 연구의 의의를 설명했다. 바이오 마커는 단백질이나 DNA, RNA, 대사 물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표이다.

   

그 림 설 명 (그림1) 정상폐와 폐암에서의 USE1의 조절 메커니즘 정상폐에서는 APC/C에 의해 USE1 단백질의 항상성이 조절되는데, 폐암의 경우 USE1 단백질 자체 내에 돌연변이가 생겨 APC/C에 의해 조절되지 않게 됨으로써 폐암을 유발하게 된다.

연 구 결 과 개 요

1. 연구배경

ㅇ폐암은 국제적으로 연간 100만명이 사망하는 것으로 알려져 있다. 지난 수십년 간 진단 및 치료 기술이 개발됐지만 특별한 자각증상이 없고 대부분 진행 암 또는 다른 부위에 까지도 전이된 상태에서 발견돼 폐암 환자의 완치율은 30%이하로 예후가 매우 좋지 않음.

ㅇ이러한 폐암이지만 조기 진단이 되면 생존률을 80% 이상 획기적으로 증대시킬 수 있으나, 현재 폐암 진단을 위해서는 이미징 방법(X-ray, CT, MRI 등)에 의존도가 높은 편으로 생화학적 지표로 사용될 수 있는 물질은 발견된 예가 적음.

ㅇ현재 폐암 진단을 위해 바이오마커라는 이름으로 제시된 물질들이 존재하지만, 여전히 충분한 특이성(specificity)과 민감성(sensitivity)을 나타내지 못하고 있다. 따라서 여러 질환에서 교차반응성이 존재하고 있고, 이를 보완할 수 있는 방법의 부재로 인하여 미국에서도 FDA 승인을 받아 실제로 임상에 적용되고 있는 바이오마커의 수는 매우 적은 상황임.

ㅇ대내외적으로 급속도로 증가하고 있는 폐암의 유병률과 관련하여 선진국을 중심으로 폐암 바이오마커 및 진단 킷트의 개발 원천기술 확보는 반드시 필요함.

2. 연구내용

ㅇ폐암환자의 폐암 조직과 정상조직에서 발현되는 단백질을 비교한 결과, 유에스이1 (USE1) 단백질이 폐암조직의 92.5%에서 발현양이 증가되었다. 세포와 동물을 사용하여 USE1의 발현양을 인위적으로 증가시켜서 폐암의 증식, 이동, 전이를 확인하였으며, 반대로 폐암에서 USE1의 단백질 발현양을 shRNA를 통하여 감소시켜 폐암이 세포와 동물에서 감소함을 확인하였음.

ㅇ초고속 질량 분석기를 이용하여 USE1의 결합 단백질을 확인한 결과, 세포주기 조절에 중요한 역할을 하는 APC/C에 의해 USE1의 발현양이 조절됨을 밝혔음. APC/C는 유비퀴틴 시스템에 관여하는 효소 중 유비퀴틴 결합효소 중 하나이며, 세포주기에 관련된 단백질 분해에 관여함. ㅇ106명의 폐암 환자의 DNA를 분석한 결과, 13명의 폐암환자로부터 5종의 USE1 돌연변이를 발견하였으며, 이들 돌연변이들에 의해 실제로 USE1의 단백질의 발현양이 증가되어 폐암을 유발함을 확인하였음.

3. 기대효과

ㅇ폐암 환자의 조직 분석을 통하여 폐암 형성에 중요한 역할을 하는 새로운 단백질인 USE1을 발굴함으로써 폐암 특이적 새로운 바이오마커 확보의 제시

ㅇ폐암에서 USE1 단백질의 감소를 통하여 폐암의 증식 및 전이를 감소시킬 수 있음을 세포와 동물에서 보임으로, 폐암의 신약개발의 새로운 타깃을 제시

ㅇ폐암 조절의 새로운 작용 메커니즘으로 인해 폐암의 발병 및 발전 메커니즘에 대한 이해를 증가시켰으며, 나아가 다양한 암의 병인에 대한 통찰을 줄 것으로 기대함.

ㅇ일반적으로 유비퀴틴 중합효소는 유비퀴틴을 유비퀴틴 결합효소에 전달만 하는 역할로 알려져 왔는데, 이번 논문은 유비퀴틴 결합효소인 APC/C가 유비퀴틴 중합효소인 USE1을 조절할 수 있다는 첫 논문임.

★ 연구 이야기 ★

 □ 연구를 시작한 계기나 배경은? 지난 25년 동안 유비퀴틴 시작효소는 오직 하나만 존재한다고 알려져 왔으나, 최근에 저희 연구실에서 또 하나의 유비퀴틴 시작효소인 UBA6가 존재하며, UBA6에 의해서만 특이적으로 유비퀴틴을 전달받을 수 있는 유비퀴틴 중합효소인 USE1이 존재함을 밝혔다. 또한 UBA6-USE1의 작용기작이 N 말단 단백질 분해와 자폐증의 핵심단백질을 조절할 수 있다고 두 편의 Molecular Cell에 보고하였다.

이번 연구는 폐암환자의 폐암 및 정상 조직의 발현 단백질들을 비교 분석하다가 우연히 오랫동안 연구하고 있던 USE1의 단백질이 폐암환자의 폐암 조직에서 증가됨을 관찰한 후 이 단백질이 왜 폐암에서 증가되어 있는지와 어떤 작용기작을 조절하는지 확인하기 위해 시작되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

폐암환자에서의 폐암 조직과 정상조직의 단백질을 발현양을 비교 분석하여 후보 단백질인 USE1을 확보한 후, 세포와 동물을 이용하여 USE1 단백질이 폐암의 증식, 전이, 침투에 관련이 있음을 확인하였다. 이 후 작용 메커니즘을 밝히기 위하여, 면역침강법 및 초고속 질량 분석기를 통하여 USE1과 복합체를 이루는 단백질인 APC/C를 확보하였다. APC/C에 의해 USE1의 단백질이 세포주기에 따라 조절될 수 있음을 밝힌 후, USE1의 염기서열 분석을 통하여 폐암환자의 USE1에 돌연변이가 발생되어 APC/C에 의해 USE1의 단백질 발현양이 조절되지 않아 폐암이 발생할 수 있음을 밝혔다.

 □ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지, 어떻게 극복(해결)하였는지?

 USE1과 복합체를 이루는 단백질을 확보하기 위하여 면역침강(Immunoprecipitation) 및 초고속질량분석기(Mass Spectrometry)를 통하여 실험하던 중에 새로운 유비퀴틴 결합효소를 하나도 얻을 수가 없었다. USE1과 유비퀴틴 결합효소간의 결합이 너무 약해서 면역침강이 되지 않았던 걸로 생각되어, 교차결합(crosslinking)을 시킨 후에 면역침강을 통해 유비퀴틴 결합효소인 APC/C를 구성하는 단백질들을 확보할 수 있었다. 또한 지금까지 유비퀴틴 중합효소는 유비퀴틴을 유비퀴틴 결합효소에 전달하는 역할을 한다고 알려져 왔다. 따라서 유비퀴틴 결합효소인 APC/C를 확인한 후에 상당한 시간을 USE1이 APC/C의 유비퀴틴 중합효소 역할을 하지 않을까란 가설로 실험을 진행했습니다. 우연히 USE1의 아미노산 서열을 확인하던 중에 D-box가 존재함을 발견하고, 유비퀴틴 결합효소가 유비퀴틴 중합효소를 조절할 수 있다는 새로운 가설을 세우고 실험을 진행하여 결과를 얻었다. 기존의 학설만 고집했더라면 오늘의 결과가 나오지 않았을 수도 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

106명의 폐암환자를 분석한 결과, 92.5%의 폐암환자의 폐암조직에서 USE1의 단백질의 발현양이 증가되어 있으며, 13%의 폐암환자에서 USE1 염기서열에 돌연변이가 생겨 폐암이 발생됨을 밝혀내었다. 이 연구 결과를 토대로 USE1이 폐암 진단의 바이오마커로 사용되어질 수 있음을 확인하였으며, 세포와 동물의 연구 결과를 토대로 USE1 단백질이 신약개발의 새로운 타겟이 될 수 있음을 제시하였다

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

106명의 폐암환자에서 오직 13% 환자만이 USE1의 돌연변이가 존재하고 있다. 따라서 나머지 87% 환자에 대해서는 다른 작용 메커니즘이 있을거라 생각되어지며, 이들 작용 메커니즘을 밝힘으로써 폐암이 발생하는 다른 작용 메커니즘도 밝혀서 폐암 치료 또는 예방에 조그마한 도움이 되고자 한다. 또한 연구팀은 UBA6-USE1의 작용 메커니즘에 관하여 연구하고 있으며, 이 작용 메커니즘이 N 말단 단백질 분해와 자폐증의 핵심단백질을 조절할 수 있다고 두 편의 Molecular Cell, 그리고 폐암에 발생에 관여함을 이번 JNCI 논문을 통해 보고하였다. 앞으로도 다른 질병에서 UBA6-USE1이 관여하는지를 확인할 계획이다.

이창환 교수[교신저자] 1.인적사항

○ 소 속 : 울산대학교, 서울 아산병원 ○ 전 화 : 02-3010-2799 ○ e-mail : pclee@amc.seoul.kr 2. 학력 ○ 1998년 서울대학교 학사 ○ 2000년 서울대학교 석사 ○ 2007년 미국 텍사스주립대학 남서부의대 박사 3. 경력사항 ○ 2007-2008 미국 텍사스주립대학 남서부의대 (박사후 연구원) ○ 2008-2013 미국 하버드의대 (박사후 연구원) ○ 2013 ~ 현재 울산대학교 의생명과학교실 조교수 4. 전문 분야 정보 ○ 단백질 대사 (유비퀴틴 프로테아좀 시스템 작용기작 연구) ○ 동물 행동 과학 (자폐증 및 알츠하이머병) 5. 연구지원정보 ○ 2016년 ~ 2019년 : 미래창조과학부 기초연구사업(중견연구자지원사업)

김성진 학생 [공동제1저자] 1. 인적사항

 ○ 소 속 : 울산대학교 ○ 전 화 : 02-3010-4632 ○ e-mail : kinggamja7@naver.com 2. 학력 ○ 2011년 한남대학교 학사 ○ 2014년 경희대학교 석사 ○ 2015 ~ 현재 울산대학교 박사과정 3. 경력사항 ○ 2014~2015 아산생명과학연구원 위촉연구원 4. 전문분야정보 ○ 단백질 대사 (유비퀴틴 프로테아좀 시스템 작용기작 연구)

이태형 박사과정[공동제1저자] 1. 인적사항

○ 소 속 : 울산대학교 ○ 전 화 : 02-3010-4632 ○ e-mail : t.hyeong.lee@gmail.com 2. 학력 ○ 2005년 동국대학교 학사 ○ 2007년 동국대학교 석사 ○ 2015 ~ 현재 울산대학교 박사과정 3. 경력사항 ○ 2007~2009 동국대학교 일산병원 위촉연구원 ○ 2013~2015 아산생명과학연구원 위촉연구원 4. 전문분야정보 ○ 단백질 대사 (유비퀴틴 프로테아좀 시스템 작용기작 연구)

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